Ngay sau khi đóng cửa vào ngày 2 tháng 9 năm 2018, một đám cháy lớn nổ ra, vươn tới cả ba tầng của tòa nhà Bảo tàng quốc gia.[11][12][13] Nhân viên cứu hỏa được gọi vào lúc 19:30 giờ địa phương,[14] họ nhanh chóng đến hiện trường.[7] Tuy nhiên, trưởng phòng cháy báo cáo rằng hai vòi cứu hỏa gần với bảo tàng không có nước và xe tải phải được gửi đến một hồ gần đó.[15]

Một phát ngôn viên của sở cứu hỏa nói với báo chí rằng các đội cứu hỏa đã đi vào bên trong tòa nhà đang cháy, mặc dù không có người bên trong, để giải cứu hiện vật. Được hỗ trợ bởi nhân viên bảo tàng, họ "đã có thể di chuyển ra rất nhiều thứ từ bên trong".[16][17]

Ngọn lửa đã mất kiểm soát trước 21:00 (00:00 UTC ngày 03 tháng 9), với ngọn lửa lớn và các vụ nổ không thường xuyên,[18] đang được các nhân viên cứu hỏa từ bốn khu vực chống chọi. Hàng chục người đã đến Quinta da Boa Vista để xem vụ hỏa hoạn.[7] Một nhóm chuyên gia cứu hỏa đã vào tòa nhà lúc 21:15 để cố chặn các khu vực vẫn không bị ngọn lửa lan tới, và để đánh giá mức độ thiệt hại.[19] Tuy nhiên, đến 21:30, toàn bộ tòa nhà đã bị chìm bởi ngọn lửa, bao gồm cả triển lãm các phòng Hoàng đế ở hai khu vực ở phía trước tòa nhà chính. Bốn nhân viên bảo vệ đang làm nhiệm vụ tại bảo tàng đã trốn thoát; không có báo cáo về thương vong.[3]

Nhân viên cứu hỏa của ba khu vực đã chiến đấu với lửa vào 21:45. Hai động cơ cứu hỏa có thang turntable đã được sử dụng, với hai xe tải nước thay phiên nhau để cung cấp nước.[15][19]

Vào lúc 22:00 (01:00 UTC ngày 3 tháng 9), hàng chục nhân viên bảo tàng đã tham gia vào cuộc chiến chống lại ngọn lửa. Hai tầng của tòa nhà đã bị phá hủy bởi thời gian này, và mái nhà đã sụp đổ. Theo Edson Vargas da Silva, một thủ thư và một nhân viên trong 43 năm tại bảo tàng, "[t] ở đây là quá nhiều giấy, sàn gỗ, quá nhiều thứ mà đốt cháy nhanh chóng." [19]

Trước khi một cuộc điều tra về nguyên nhân bắt đầu, Bộ trưởng Bộ Văn hóa Brazil Sergio Leitao cho rằng có thể do lỗi chập điện hoặc đèn trời, phổ biến ở Brasil, vô tình hạ xuống tòa nhà.[20]